GIST: una enfermedad rara

GIST responde a las iniciales en inglés de Tumor del Estroma Gastrointestinal. Es un raro tipo de sarcoma de partes blandas, distinto en todo a cualquier otra variedad de sarcoma, pueden surgir en cualquier punto del tubo digestivo desde el esófago hasta el ano, sin embargo, la mayoría de los GIST se encuentran en el estómago (60-70%) o el intestino delgado (25%). Comprenden el 1% de las neoplasias del tracto gastrointestinal.

Los GIST aparentemente se originan de unas células de origen nervioso que fueron caracterizadas en el siglo pasado por el histólogo español Santiago Ramón y Cajal, y por eso se conocen como células intersticiales de Cajal.

El diagnóstico definitivo de GIST se establece cuando existe concordancia entre la histología y la inmunohistoquímica: el 70% de las células tumorales son positivas para CD34 (PDGFRA), que fue el primer marcador inmunohistoquímico identificado en 1984, para diferenciar el GIST del leiomioma y el leiomiosarcoma, el CD117 (KIT) que es un marcador sensible y más específico para GIST descubierto en 1998 y el DOG1 que es un marcador novedoso que se expresa de forma independiente del estado de mutación de KIT o PDGFRA , se descubrió por primera vez en 2004. CD117 y DOG1 se tiñen positivamente en más del 95% de los GIST.

La cirugía es el tratamiento clásico de los GIST y el único que sigue siendo capaz de curarlos.

La mayoría de los GIST se producen debido a una mutación en el gen c-kit (CD117) o en el gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), ambos son receptores tirosina kinasa, esto lo hace blanco terapéutico para los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), como es el caso del imatinib, que revoluciono el tratamiento de los GIST, iniciando una nueva era en terapias moleculares dirigidas en la oncología clínica. Sin embargo, el 15% de ellos no tienen estas mutaciones y se denominan GIST de tipo salvaje.

La historia de GIST podría dividirse en dos fases, antes de imatinib y después de imatinib. En el 2002 la FDA acepta al imatinib como tratamiento de GIST metastásico o irresecable, ya que su actividad terapéutica mejora las tasa de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. Más tarde se asoció al imatinib la indicación en la coadyuvancia y se aprobaron otros TKI, el sunitinib (2006) y el regorafenib (2013) como alternativa en enfermedad progresiva que reciben altas dosis de imatinib. Todos estos medicamentos apuntaban hacia un amplio conjunto de objetivos moleculares en lugar de un objetivo específico, en algunos casos, los pacientes respondían a un medicamento, pero no al otro. Esto a menudo se debe a una submutación específica.

Afortunadamente, la siguiente ronda de medicamentos cambió ese enfoque, vino la época de las terapias hiper-dirigidas, todos apuntaron a subconjuntos más específicos, en algunos casos mutaciones generales y combinaciones de exones, y en otros casos mutaciones o eventos genéticos muy específicos. Quizás lo más importante es que estas nuevas terapias requerían que los pacientes se sometieran a pruebas mutacionales específicas para asegurarse de que tenían estas mutaciones o eventos genéticos antes de indicar el medicamento. El primero de estos nuevos medicamentos fue el larotrectinib (2018), seguido de entrectinib (2019). En enero de 2020, fue aprobado el medicamento conocido como avapritinib, que parece haber alcanzado el “punto óptimo” de utilización de las pruebas mutacionales para apuntar a objetivos específicos que prevalecen en muchos pacientes.

En resumen, el panorama para GIST ha cambiado mucho desde que el fundamento de las pruebas mutacionales también se ha vuelto mucho más claro.

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